Sau vụ mất tích bí ẩn của một nhân bệnh nhân ở bệnh viện Ashecliffe nằm trên hòn đảo Shutter, Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio thủ vai) và Chuck Aule (Mark Ruffalo thủ vai), hai cảnh sát trưởng Mỹ được cử đến điều tra. Trước đó, Teddy cũng đã tới đảo Shutter để làm một cuộc khảo sát. Lần quay trở lại hòn đảo để điều tra về vụ mất tích này, anh nghi ngờ rằng viện trưởng bệnh viện Ashecliffe có gì đó mờ ám.
Khi Teddy Daniels và Chuck Aule đang miệt mài điều tra về vụ việc trên thì một cơn bão đổ bộ lên hòn đảo và cắt đứt liên lạc ở đây với đất liền. Do đó, hai người bị kẹt lại một hòn đảo xa xôi. Vào lúc đó, ngày càng có nhiều tên tội phạm nguy hiểm trốn thoát khỏi bệnh viện, và trong tâm trạng rối bời của cuộc điều tra không có dấu vết, Teddy Daniels trở nên nghi hoặc mọi thứ, nghi ngờ trí nhớ của mình, người bạn đồng hành và thậm chí cả sự minh mẫn của chính anh.
